Fildena®

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Marque(s): Fildena

Fabricant: Fortune Health Care

Fildena


INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE


FILDENA® (citrate de sildénafil) est indiqué pour:

le traitement de la dysfonction érectile, c’est-à-dire l’incapacité à obtenir ou à maintenir une érection du pénis suffisante pour une performance sexuelle satisfaisante.


CONTRE-INDICATIONS


Il a été démontré que FILDENA (citrate de sildénafil) potentialise les effets hypotenseurs des nitrates chez les volontaires sains et chez les patients; il est donc contre-indiqué chez les patients prenant n’importe quel type de traitement à base de nitrate ou utilisant des médicaments à courte durée d’action contenant du nitrate. au risque de développer une hypotension potentiellement mortelle. L’utilisation de nitrates organiques, de manière régulière et / ou intermittente, sous n’importe quelle forme (par exemple orale, sublinguale, transdermique, par inhalation) est absolument contre-indiquée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION).

Après que les patients ont pris FILDENA, on ignore quand les nitrates, si nécessaire, peuvent être administrés en toute sécurité. Les concentrations plasmatiques de sildénafil 24 heures après l’administration de la dose sont beaucoup plus basses (2 ng / mL) qu’à la concentration maximale (440 ng / mL). Chez les patients suivants: âge> 65 ans, insuffisance hépatique (par exemple, cirrhose), insuffisance rénale grave (par exemple, CLcr <30 mL / min) et utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 3A4 (érythromycine), taux plasmatiques de sildénafil à 24 heures après la dose se sont révélés être 3 à 8 fois plus élevés que ceux observés chez des volontaires sains. Bien que les concentrations plasmatiques de sildénafil 24 heures après l’administration de la dose soient bien inférieures à celles du pic, il est impossible de déterminer si les nitrates peuvent être administrés en toute sécurité à ce stade (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Études pharmacodynamiques).

Les traitements contre la dysfonction érectile ne devraient pas être généralement utilisés chez les hommes pour lesquels une activité sexuelle est déconseillée (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

FILDENA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’un des composants du comprimé (voir INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES).

FILDENA est contre-indiqué chez les patients présentant une dysfonction érectile et ayant déjà présenté un épisode de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La co-administration d’inhibiteurs de la PDE5, y compris FILDENA®, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée, car elle pourrait entraîner des épisodes d’hypotension symptomatique ou de syncope pouvant mettre la vie en danger.


AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS


Général

L’évaluation de la dysfonction érectile devrait inclure une détermination des causes sous-jacentes potentielles et l’identification du traitement approprié à la suite d’une évaluation médicale complète.

Cardiovasculaire

Comme pour tous les traitements de la dysfonction érectile, il existe un risque cardiaque d’activité sexuelle chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante, y compris une hypertension artérielle (TA> 140/90). Par conséquent, les traitements de la dysfonction érectile, y compris FILDENA (citrate de sildénafil), ne doivent généralement pas être administrés chez les hommes pour lesquels l’activité sexuelle est déconseillée en raison de leur statut cardiovasculaire sous-jacent.

Il n’y a pas de données cliniques contrôlées sur l’innocuité ou l’efficacité de FILDENA dans les groupes suivants. Si prescrit, cela doit être fait avec prudence.

Patients ayant subi un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou une arythmie menaçant le pronostic vital au cours des 6 derniers mois
Patients présentant une hypotension au repos (tension artérielle <90/50 au repos) ou une hypertension artérielle (tension artérielle> 170/110 au repos)
Patients présentant une insuffisance cardiaque ou une maladie coronarienne provoquant un angor instable

(voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

La prudence est recommandée lors de l’administration de sildénafil à des patients prenant un alpha-bloquant, car la coadministration peut entraîner une hypotension symptomatique chez quelques individus sensibles (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Afin de minimiser le risque de développer une hypotension posturale, les patients sous traitement par un alpha-bloquant doivent être stables avant de commencer le traitement par sildénafil. L’initiation du sildénafil à des doses plus faibles doit être envisagée. En outre, les médecins devraient conseiller aux patients quoi faire en cas de symptômes hypotenseurs posturaux.

Hématologique

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que le sildénafil avait des propriétés vasodilatatrices systémiques entraînant une baisse transitoire de la pression artérielle (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE). Cela n’a que peu ou pas d’incidence chez la plupart des patients. Cependant, avant de prescrire le sildénafil, les médecins doivent examiner avec soin si de tels effets vasodilatateurs pourraient affecter négativement leurs patients présentant certaines affections sous-jacentes, en particulier en combinaison avec une activité sexuelle. Les patients présentant une sensibilité accrue aux vasodilatateurs comprennent ceux présentant une obstruction à la sortie du ventricule gauche (par exemple, une sténose aortique, une cardiomyopathie obstructive hypertrophique), ou ceux présentant le syndrome rare d’une atrophie multisystémique se traduisant par un contrôle autonome de la pression artérielle gravement altéré.

Chez l’homme, FILDENA (citrate de sildénafil) n’a pas d’effet sur le temps de saignement, pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique. Des études in vitro avec des plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (donneur d’oxyde nitrique). L’association de l’héparine et de FILDENA a eu un effet additif sur le temps de saignement chez le lapin anesthésié, mais cette interaction n’a pas été étudiée chez l’homme (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Il n’y a pas d’informations de sécurité sur l’administration de FILDENA à des patients présentant un trouble de la coagulation ou une ulcération peptique active. Par conséquent, FILDENA doit être administré avec prudence à ces patients.

Hépatique / Biliaire / Pancréatique

Chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique (Child-Pugh A et B), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de l’ASC (84%) et de la Cmax (47%) par rapport aux volontaires sans insuffisance hépatique du même âge.

Une dose initiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION).

Ophtalmologique

Les patients doivent cesser de prendre les inhibiteurs de la PDE5, y compris FILDENA, et consulter immédiatement leur médecin s’ils présentent une perte de vision ou une perte soudaine de la vision de l’un ou des deux yeux. Des cas de perte soudaine de la vue ont été rapportés après la commercialisation, en association temporelle avec l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5. Une étude observationnelle a évalué si l’utilisation récente d’inhibiteurs de la PDE5, en tant que classe, était associée à l’apparition aiguë de NAION. Les résultats suggèrent une augmentation d’environ 2 fois du risque de NAION dans les 5 demi-vies de l’utilisation d’inhibiteur de PDE5.

Les personnes qui ont déjà expérimenté NAION présentent un risque accru de récidive. Les inhibiteurs de la PDE 5, y compris FILDENA, ne sont pas recommandés chez les patients présentant un dysfonctionnement érectile masculin avec un épisode précédent de NAION (voir la section CONTRE-INDICATIONS). Il n’y a pas de données cliniques contrôlées sur l’innocuité ou l’efficacité de FILDENA chez les patients atteints de rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients souffre de troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes). Si prescrit, cela doit être fait avec prudence. (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Un faible pourcentage de patients ressentent des effets visuels (par exemple, altération de la discrimination de couleur, perception accrue à la lumière, vision floue, douleur oculaire, rougeur oculaire) après la prise de FILDENA. Si cela se produit, le patient ne doit pas conduire de véhicule automobile ni de machinerie lourde tant que les effets indésirables ne disparaissent pas (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale ont été rapportés au cours de la période post-commercialisation en association temporelle avec l’utilisation de citrate de sildénafil. On ignore si des faits médicaux et autres ont été rapportés qui pourraient également avoir joué un rôle dans l’évolution de la maladie. Il n’est pas possible de déterminer si l’évolution de la maladie était directement liée à l’utilisation du sildénafil, aux éventuels facteurs de risque sous-jacents du patient, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs. Ces cas de choriorétinopathie séreuse centrale chez des patients recevant du sildénafil n’ont pas mis en évidence de modification grave ou permanente de la fonction visuelle. (Voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES AUX DROGUES APRÈS LE MARCHÉ).

Otologic

Une diminution ou une perte soudaine de l’ouïe a été rapportée dans quelques cas post-commercialisation et d’essais cliniques avec utilisation d’inhibiteurs de la PDE5, y compris FILDENA. Ces événements, qui peuvent être accompagnés d’acouphènes et de vertiges, ont été rapportés en association temporelle avec l’ingestion d’inhibiteurs de la PDE5, y compris FILDENA. Dans certains cas, des états pathologiques et d’autres facteurs ont peut-être également joué un rôle dans les effets indésirables otologiques. Dans de nombreux cas, les informations de suivi médical étaient limitées. Il n’est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, RÉACTIONS INDÉSIRABLES DES DROGUES APRÈS LE MARCHÉ et LES CONSOMMATEURS DE LA PARTIE III). Les médecins doivent conseiller aux patients d’arrêter de prendre FILDENA et de consulter immédiatement un médecin en cas de diminution soudaine ou de perte de l’audition.

Rénal

Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère (CLcr = 50-80 mL / min) et modérée (CLcr = 30-49 mL / min), la pharmacocinétique d’une dose orale unique de FILDENA (50 mg) n’a pas été modifiée. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 mL / min), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de l’ASC (100%) et de la Cmax (88%) par rapport aux volontaires sans insuffisance rénale du même âge.

Une dose initiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION).

Fonction sexuelle / reproduction

Bien que le priapisme n’ait pas été signalé au cours des essais cliniques, une érection prolongée de plus de 4 heures et une priapisme (érections douloureuses de plus de 6 heures) ont été rapportées peu fréquemment au cours de la surveillance de FILDENA après sa commercialisation. En cas d’érection persistante plus de 4 heures, le patient doit consulter immédiatement un médecin. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, des dommages au tissu pénien et une perte permanente d’activité peuvent en résulter (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les agents destinés au traitement de la dysfonction érectile doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (telle que l’angulation, la fibrose caverneuse ou la maladie de Peyronie) ou chez les patients présentant des affections pouvant les prédisposer au priapisme (par exemple, la drépanocytose, myélome multiple ou leucémie).

L’innocuité et l’efficacité des associations de FILDENA avec d’autres inhibiteurs de la PDE5 ou d’autres traitements de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) contenant du sildénafil (CENFORCE) ou d’autres agents pour le traitement de la dysfonction de l’érection n’ont pas été étudiées. Par conséquent, l’utilisation de telles combinaisons n’est pas recommandée.

Peau / annexes

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été rapportés au cours de la période suivant la commercialisation.

Populations Spéciales

Femmes, mères qui allaitent, grossesse: FILDENA n’est pas indiqué pour une utilisation chez les femmes. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte ou allaitante.

Enfants: FILDENA n’est pas indiqué chez les enfants.

Personnes âgées (> 65 ans): la clairance du sildénafil a été réduite chez les volontaires âgés en bonne santé, dont les concentrations plasmatiques libres étaient environ 40% plus élevées que celles observées chez les volontaires plus jeunes (18 à 45 ans). Étant donné que des concentrations plasmatiques plus élevées peuvent augmenter l’action pharmacologique et l’incidence de certains événements indésirables, une dose initiale de 25 mg doit être envisagée (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION).

Conduite de véhicules et utilisation de machines: Les essais cliniques sur le sildénafil faisant état de vertiges et de troubles de la vision, les patients doivent être informés de la manière dont ils réagissent à FILDENA avant de conduire des machines ou de faire fonctionner des machines. L’effet du sildénafil sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a pas été étudié.


INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES


Interactions médicamenteuses graves

  • L’utilisation de nitrates organiques sous n’importe quelle forme est absolument contre-indiquée (voir la section Contre-indications).

Vue d’ensemble

Études in vitro:
Le métabolisme du sildénafil est principalement induit par les isoformes 3A4 du cytochrome P-450 (CYP) (voie principale) et 2C9 (voie mineure) (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire la clairance du sildénafil et les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance du sildénafil.

Le sildénafil est un inhibiteur faible des isoformes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 du cytochrome P-450 (CI50> 150 μM). Étant donné les concentrations plasmatiques maximales de sildénafil d’environ 1 µM après les doses recommandées, il est peu probable que FILDENA modifie la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Études in vivo:
Le sildénafil (50 mg) n’a pas potentialisé l’effet hypotenseur de l’alcool chez des volontaires sains présentant un taux moyen maximal d’alcoolémie de 0,08%.

Interactions médicamenteuses

Effets d’autres drogues sur FILDENA
Les données pharmacocinétiques des patients participant aux essais cliniques n’ont montré aucun effet sur la pharmacocinétique du sildénafil des inhibiteurs du CYP2C9 (tels que le tolbutamide, la warfarine), des inhibiteurs du CYP2D6 (tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), les thiazidiques et les diurétiques apparentés, les inhibiteurs de la coenzyme (ACE) et bloqueurs des canaux calciques. L’aire sous la courbe du métabolite actif, le N-desméthyl sildénafil, a été augmentée de 62% par les diurétiques résiduels et sous œsophagiens et de 102% par les bêta-bloquants non spécifiques. Ces effets sur le métabolite ne devraient pas avoir de conséquence clinique.

Chez des volontaires masculins en bonne santé, aucun effet de l’azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) n’a été observé sur l’ASC, la Cmax, le Tmax, la vitesse d’élimination constante ou la demi-vie de sildénafil ou de son principal métabolite circulant.

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du cytochrome P-450 3A4 (par exemple l’érythromycine, le saquinavir, le ritonavir, le kétoconazole, l’itraconazole) ainsi que de la cimétidine, un inhibiteur non spécifique du CYP, est associée à une augmentation des taux plasmatiques de sildénafil (voir POSAGE ET ADMINISTRATION, DETAILE) PHARMACOLOGIE).

Lorsqu’une dose unique de 100 mg de FILDENA a été administrée avec de l’érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, à l’état d’équilibre (500 mg par jour pendant 5 jours), une augmentation de 182% de l’exposition systémique au sildénafil a été observée.

Lorsque la dose de sildénafil administrée aux sujets recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A4 était recommandée, la concentration plasmatique maximale de sildénafil libre n’excédait pas 200 nM chez tous les patients et était toujours bien tolérée.

Dans une étude chez des volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante du bosentan antagoniste de l’endothéline (un inducteur du CYP3A4 [modéré], du CYP2C9 et éventuellement du CYP2C19) à l’état d’équilibre (125 mg deux fois par jour) et de sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une diminution de 62,6% et de 55,4% de l’ASC et de la Cmax de sildénafil, respectivement. Le sildénafil a augmenté l’ASC et la Cmax du bosentan de 49,8% et 42%, respectivement. L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la rifampine, devrait entraîner une diminution plus importante des concentrations plasmatiques de sildénafil.

La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% des concentrations plasmatiques de sildénafil lors de la co-administration de FILDENA (50 mg) chez des volontaires sains.

L’analyse pharmacocinétique de population des données des essais cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Cependant, l’incidence d’événements indésirables n’a pas augmenté chez ces patients.

Inhibiteur de la protéase du VIH
En outre, l’administration concomitante du saquinavir, inhibiteur de la protéase du VIH, également inhibiteur du CYP3A4, à l’état d’équilibre (1200 mg t.i.d) et du sildénafil (dose unique de 100 mg) a entraîné une augmentation de 140% de la Cmax du sildénafil et de 210% de l’AUC du sildénafil. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir. Des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole et l’itraconazole, devraient avoir des effets encore plus importants (voir POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION).

L’administration concomitante du ritonavir, un inhibiteur de la protéase du VIH extrêmement puissant, à l’état d’équilibre (500 mg deux fois par jour) avec le sildénafil (dose unique de 100 mg) a entraîné une augmentation de 300% (quatre fois) de la Cmax du sildénafil et Augmentation de 1000% (11 fois) de l’ASC plasmatique du sildénafil. Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques de sildénafil étaient toujours d’environ 200 ng / ml, contre environ 5 ng / ml lorsque le sildénafil était administré seul. Ceci est cohérent avec les effets marqués du ritonavir sur une large gamme de substrats P-450. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir (voir POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION).

Inducteurs du CYP3A4
On peut s’attendre à ce que l’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampine, diminue les concentrations plasmatiques de sildénafil.

Substrat du CYP2C9
Aucune interaction significative n’a été mise en évidence avec le tolbutamide (dose unique de 250 mg) ou la warfarine (dose unique de 40 mg), métabolisés par le CYP2C9 lorsqu’ils sont co-administrés avec 50 mg de sildénafil.

Antiacides
Chez des volontaires sains en bonne santé, l’administration concomitante de doses uniques d’antiacide (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d’aluminium) et de sildénafil n’a pas eu d’incidence sur l’ASC, la Cmax, la vitesse d’élimination constante ou la demi-vie de sildénafil qui a suivi. Le Tmax a été réduit de 0,42 heure.

Effet de FILDENA sur d’autres drogues

Alpha-bloquants
Dans trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, la doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg), alpha-bloquants, ont été administrés simultanément à des patients présentant une hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par la doxazosine . Dans ces populations étudiées, des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle en supination de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, ainsi que des réductions supplémentaires de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4 / 5 mmHg, pour 25 mg, 50 mg ou 100 mg respectivement, ont été observés. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés simultanément à des patients stabilisés sous traitement par la doxazosine, il a été signalé peu de cas de patients ayant présenté une hypotension posturale symptomatique. Ces rapports incluaient des vertiges et des étourdissements, mais pas de syncope. L’administration concomitante de sildénafil avec des patients prenant un traitement par alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez quelques individus prédisposés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Certains alpha-bloquants et antidépresseurs ont signalé des priapismes ou des érections prolongées / douloureuses sur leurs étiquettes.

Temps de saignement
FILDENA (50 mg) n’a pas potentialisé l’augmentation du temps de saignement, mesurée à l’aide d’une méthode standard simple, causée par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

Utilisation avec d’autres thérapies concomitantes:

Antihypertenseurs

Lorsque FILDENA (100 mg) était associé à 5 mg ou 10 mg d’amlodipine chez des patients hypertendus, la réduction supplémentaire moyenne de la pression artérielle en supination était de 8 mm Hg systolique et de 7 mm Hg diastolique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Les patients prenant plusieurs médicaments antihypertenseurs ont été inclus dans les essais cliniques pivots sur FILDENA (citrate de sildénafil). L’analyse de la base de données sur la sécurité a été réalisée après regroupement des classes de médicaments antihypertenseurs suivantes: diurétiques, bêta-bloquants, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’angiotensine II, médicaments antihypertenseurs (vasodilatateurs et à action centrale), bloqueurs des neurones adrénergiques, bloqueurs des canaux calciques et bloqueurs des alpha-adrénocepteurs. L’analyse n’a montré aucune différence dans le profil d’effets indésirables des patients prenant FILDENA avec ou sans antihypertenseur.

Une vaste étude contrôlée a été réalisée chez des hommes souffrant de dysfonction érectile et d’hypertension artérielle prenant des associations de diurétiques, de bêta-bloquants, d’inhibiteurs de l’ECA et de bloqueurs des canaux calciques. Le taux d’incidence de tous les événements indésirables, y compris ceux pouvant être liés à des épisodes d’hypotension, correspondait aux observations observées dans d’autres populations de patients. En outre, il n’y avait aucune preuve d’augmentation du taux d’incidence d’événements indésirables dans les sous-groupes prenant 2 agents antihypertenseurs et 3 agents antihypertenseurs ou plus. Il n’y avait pas d’indication de risque supplémentaire lié à l’utilisation du sildénafil en matière de sécurité chez cette population (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Bosentan
Le sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 49,8% de l’ASC du bosentan et de 42% de la Cmax du bosentan (125 mg deux fois par jour) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse, qui est un faible inhibiteur du métabolisme de la paroi intestinale du CYP3A4, peut entraîner une augmentation modeste des taux plasmatiques de sildénafil.

FILDENA (citrate de sildénafil) peut être pris avec ou sans nourriture. Cependant, lorsque FILDENA est pris avec un repas riche en graisses, le taux d’absorption est réduit avec un retard moyen du Tmax de 60 minutes et une réduction moyenne de la Cmax de 29%. L’ASC est réduite de 11%. Le patient peut trouver qu’il est plus long de travailler s’il est pris avec un repas riche en graisse (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).


DOSAGE ET ADMINISTRATION


Considérations posologiques

Les facteurs suivants sont associés à une augmentation des taux plasmatiques de sildénafil (AUC):

  • âgé de 65 ans ou plus (40%)
  • insuffisance hépatique (p. ex. cirrhose: 84%)
  • insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min: 100%) utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 3A4 (par exemple érythromycine: 182%; saquinavir: 210%; ritonavir: 1000%). On peut également s’attendre à ce que des inhibiteurs plus puissants du cytochrome P-450 3A4, tels que le kétoconazole et l’itraconazole, entraînent une augmentation des taux de sildénafil.
    (Voir Posologie recommandée et ajustement posologique, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Il a été démontré que FILDENA (citrate de sildénafil) potentialise les effets hypotenseurs des nitrates chez les volontaires sains et chez les patients; il est donc contre-indiqué chez les patients prenant n’importe quel type de traitement à base de nitrate ou utilisant des médicaments à courte durée d’action contenant du nitrate. au risque de développer une hypotension potentiellement mortelle. L’utilisation de nitrates organiques, de manière régulière et / ou intermittente, sous n’importe quelle forme (par exemple orale, sublinguale, transdermique, par inhalation) est absolument contre-indiquée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, CONTRE-INDICATIONS).

Posologie recommandée et ajustement posologique

Pour la plupart des patients, la dose recommandée de FILDENA est de 50 mg à prendre au besoin. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La posologie peut être réduite à 25 mg si nécessaire.

Des taux plasmatiques plus élevés pouvant augmenter l’efficacité et la fréquence des effets indésirables, une dose initiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans ou plus, sous traitement concomitant par des inhibiteurs de la CYPA4, une insuffisance rénale sévère, une insuffisance hépatique et le ritonavir ( voir Considérations posologiques ci-dessus, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’utilisation concomitante du ritonavir, puissant inhibiteur du cytochrome P-450 3A4, est associée à une augmentation de 1000% (11 fois) des taux plasmatiques (ASC) du sildénafil. Étant donné l’ampleur de l’interaction avec les patients recevant un traitement concomitant par le ritonavir, il est recommandé de ne pas dépasser une dose unique maximale de 25 mg de sildénafil sur une période de 48 heures (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Administration

À prendre au besoin environ 30 à 60 minutes avant l’activité sexuelle. Cependant, FILDENA peut être pris n’importe où entre 0,5 heure et 4 heures avant l’activité sexuelle. la fréquence maximale recommandée est d’une fois par jour.


SURDOSAGE


Pour la gestion d’une surdose soupçonnée, contactez votre centre antipoison régional.
Dans les études portant sur des volontaires en bonne santé administrant des doses uniques allant jusqu’à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles, mais les taux d’incidence et la sévérité étaient augmentés. En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être adoptées si nécessaire. La dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance, car le sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n’est pas éliminé dans les urines.

Traitement du priapisme
Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à un médecin toute érection persistante pendant plus de 4 heures. Le traitement du priapisme / érection prolongée doit être conforme aux pratiques médicales établies. Les médecins peuvent se référer à deux protocoles suggérés pour la détumescence présentés ci-dessous.

Protocoles de Détumescence
Aspirer 40 à 60 mL de sang dans les corpus gauche ou droit en utilisant vacutainer et son support pour prélever du sang. Le patient va souvent s’endommager en aspirant. Appliquez de la glace pendant 20 minutes après l’aspiration s’il reste de l’érection.
Si la procédure 1) échoue, essayez ensuite la procédure 2).

Mettez le patient en position couchée. Diluez 10 mg de phényléphrine dans 20 mL d’eau distillée pour injection (0,05%). À l’aide d’une seringue à insuline, injectez de 0,1 à 0,2 ml (50 à 100 µg) dans les corpus toutes les 2 à 5 minutes, jusqu’à ce que la détumescence se produise. Le patient occasionnel peut présenter une bradycardie transitoire et une hypertension artérielle lors d’injections de phényléphrine. Par conséquent, surveillez sa tension artérielle et son pouls toutes les 10 minutes. Les patients à risque comprennent les personnes souffrant d’arythmie cardiaque et de diabète. Consulter les informations posologiques de la phényléphrine avant utilisation. Ne donnez pas de phényléphrine aux patients recevant des inhibiteurs de MAO. Lorsque la phényléphrine est utilisée dans les 12 heures suivant l’érection, la majorité des patients réagissent.
Si la procédure 2) échoue, essayez ensuite la procédure 3).
Si les mesures ci-dessus ne parviennent pas à décongeler le patient, consultez un urologue le plus tôt possible, surtout si l’érection est présente depuis plusieurs heures. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, des dommages au tissu pénien et / ou une perte de puissance permanente peuvent en résulter.


MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE


Mécanisme d’action

FILDENA (citrate de sildénafil) est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du cGMP, utilisé pour le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme.

Le mécanisme physiologique responsable de l’érection du pénis implique la libération d’oxyde nitrique (NO) dans le corps caverneux en réponse à une stimulation sexuelle. L’oxyde nitrique active ensuite l’enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des taux de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), produisant une relaxation des muscles lisses dans le corps caverneux et permettant l’afflux de sang.

Le sildénafil n’a pas d’effet relaxant direct sur le corps caverneux humain isolé, mais renforce l’effet du NO en inhibant la PDE5, responsable de la biodégradation du GMPc dans le corps caverneux. Lorsque la stimulation sexuelle provoque une libération locale de NO, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne une augmentation des taux de GMPc dans le corps caverneux, ce qui entraîne un relâchement des muscles lisses et une augmentation de l’afflux sanguin de sang dans le corps caverneux. Le sildénafil, aux doses recommandées, n’a aucun effet en l’absence de stimulation sexuelle.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil avait une sélectivité entre 10 et 10 000 fois plus grande pour la PDE5 que pour les autres isoformes de la phosphodiestérase, à savoir les PDE 1, 2, 3, 4 et 6 et un effet supérieur à 700 fois sur la PDE7-PDE11. En particulier, le sildénafil a une sélectivité supérieure à 4 000 fois pour PDE5 par rapport à PDE3, l’isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque. Le sildénafil est environ 10 fois plus puissant pour la PDE5 que pour la PDE6, une isoenzyme trouvée dans la rétine; on pense que cette faible sélectivité est à la base des anomalies de la vision des couleurs observées avec des doses ou des concentrations plasmatiques de sildénafil plus élevées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La PDE5 est également présente à des concentrations plus faibles dans les plaquettes, les muscles lisses vasculaires et viscéraux et le muscle squelettique. L’inhibition de la PDE5 induite par le sildénafil dans ces tissus semble être à la base de l’activité antiagrégante plaquettaire accrue de l’oxyde nitrique observée in vitro et de l’inhibition de la formation de thrombus plaquettaire in vivo et de la dilatation artério-veineuse périphérique in vivo (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ).

Pharmacodynamique

Effets de FILDENA sur la pression artérielle (BP):
L’administration de doses uniques de sildénafil (100 mg) par voie orale à des volontaires sains a entraîné une diminution de la tension artérielle en position couchée (diminution maximale moyenne de 8,3 / 5,3 mm Hg). La baisse de la pression artérielle était la plus notable environ 1-2 heures après l’administration. Les effets ne sont pas liés à la dose ou aux concentrations plasmatiques. Des effets plus importants ont été enregistrés chez les patients recevant des nitrates concomitants (voir CONTRE-INDICATIONS).

Effets de FILDENA sur les paramètres cardiaques:
Des doses orales uniques de FILDENA allant jusqu’à 100 mg chez des volontaires sains n’ont entraîné aucun effet cliniquement significatif sur l’ECG.

Effets de FILDENA sur la réponse érectile:
FILDENA a été étudié dans le cadre d’essais cliniques de différents modèles. Dans les essais cliniques à doses fixes, 62%, 74% et 82% des patients sous 25 mg, 50 mg et 100 mg de FILDENA, respectivement, ont signalé une amélioration de leurs érections, par rapport à 25% sous placebo (p <0,0001, voir ESSAIS CLINIQUES).

Dans huit études croisées à double insu contrôlées par placebo utilisant RigiScan® (un appareil utilisé pour mesurer objectivement la rigidité du pénis et la durée des érections), les érections au cours de la stimulation sexuelle se sont considérablement améliorées sous FILDENA par rapport au placebo. Ces études ont inclus des patients présentant des étiologies organiques (telles que lésion de la moelle épinière et diabète sucré) et des patients sans cause organique établie. La plupart des études ont évalué l’efficacité de FILDENA environ 60 minutes après l’administration de la dose.

Les huit études portant sur les effets du sildénafil sur la pléthysmographie pénienne (RigiScan®) après stimulation sexuelle visuelle en plein laboratoire ont montré de manière constante que des doses allant jusqu’à 100 mg entraînaient des améliorations statistiquement significatives de la durée des érections avec une rigidité de 60% (prise en compte)). assez dur pour un rapport sexuel avec pénétration), comparé au placebo. Chez les patients qui ont répondu, le délai médian d’apparition des érections (rigidité de 60%) en réponse à une SSV était de 25 minutes après l’administration d’une dose orale de 50 mg de sildénafil. La durée totale moyenne de rigidité de 60% à la base du pénis lors des érections était de 3, 24 et 32 ​​minutes pour les sujets recevant des doses de placebo, de 25 mg et de 50 mg, respectivement, lorsqu’ils étaient exposés à une SSV pendant 2 heures.

FILDENA augmente la capacité des couples à avoir des rapports sexuels (voir ESSAIS CLINIQUES).

Pharmacocinétique

Absorption: Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (médiane 60 minutes) après l’administration orale à jeun. La biodisponibilité absolue moyenne est de 41% (plage de 25% à 63%). La pharmacocinétique par voie orale de FILDENA est proportionnelle à la plage de doses recommandée étudiée (25 mg, 50 mg, 100 mg a 150 mg).

Le sildénafil inhibe l’enzyme PDE5 humaine in vitro de 50% à une concentration de 3,5 nM. Chez l’homme, la concentration plasmatique libre maximale moyenne de sildénafil après une dose orale unique de 100 mg est d’environ 18 ng / mL, soit 38 nM.

Lorsque FILDENA était administré avec un repas riche en graisse, le taux d’absorption était significativement réduit, avec une réduction de 29% de la Cmax et un retard de 60 minutes du Tmax. Le patient peut trouver qu’il est plus long de travailler s’il est pris avec un repas riche en graisse. Cependant, bien qu’elle soit statistiquement significative (réduction de l’ASC de 11%), la diminution de l’absorption n’était pas cliniquement pertinente. La biodisponibilité relative des aliments nourris / à jeun était de 89% (IC à 90%; 84 à 94%) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Distribution: Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vss) du sildénafil est de 105 litres, ce qui indique une distribution dans les tissus. Le sildénafil et son principal métabolite circulant, le N-desméthyl, sont liés à environ 96% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales de médicament.

D’après les mesures du sildénafil dans le sperme de volontaires sains, moins de 0,001% de la dose ingérée peut apparaître dans le sperme de patients 90 minutes après la prise du médicament.

Métabolisme: Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie mineure). Le métabolite principal en circulation résulte de la N-déméthylation du sildénafil au niveau de la fraction N-méthylpipérazine. Ce métabolite a un profil de sélectivité en PDE similaire à celui du sildénafil et une puissance in vitro contre PDE5 environ 50% de celle du médicament mère. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40% de celles observées avec le sildénafil. Le métabolite N-desméthyle est ensuite métabolisé, avec une demi-vie terminale d’environ 4 heures.

Excrétion: La clairance corporelle totale du sildénafil est de 41 L / h, avec une demi-vie terminale de 3 à 5 heures résultante. Après une administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites principalement dans les fèces (environ 80% de la dose administrée) et dans une moindre mesure dans les urines (environ 13% de la dose administrée).

Populations et conditions particulières

Personnes âgées: chez les sujets âgés en bonne santé (âgés de 65 ans et plus), la clairance du sildénafil était réduite, ce qui entraînait des concentrations plasmatiques de sildénafil et du métabolite actif N-desméthyle environ 90% supérieures à celles observées chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). En raison des différences d’âge entre la liaison aux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d’environ 40%.

Insuffisance hépatique: Chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique (Child-Pugh A et B), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de l’ASC (85%) et de la Cmax (47%) par rapport aux volontaires de même âge n’ayant pas d’affaiblissement hépatique. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe de Child-Pugh C) n’a pas été étudiée.

La clairance du sildénafil étant réduite chez les patients âgés de 65 ans ou plus, chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique, une dose initiale de 25 mg doit être envisagée. En fonction de l’efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée à 50 mg ou à 100 mg (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale: Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère (CLcr = 50-80 mL / min) et modérée (CLcr = 30-49 mL / min), la pharmacocinétique d’une dose orale unique de FILDENA (100 mg) n’a pas été modifiée. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 mL / min), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de l’ASC (100%) et de la Cmax (88%) par rapport aux volontaires sans insuffisance rénale du même âge.

De plus, les valeurs de l’ASC et de la Cmax du métabolite N-desméthyle ont été significativement augmentées de 200% et 79% respectivement chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.


STOCKAGE ET STABILITÉ


Conserver à une température ambiante contrôlée comprise entre 15 et 30 ° C.


INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION


N’est pas applicable.


FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT


FILDENA (citrate de sildénafil) – Les comprimés à 25 mg (citrate de sildénafil équivalent à 25 mg de sildénafil par comprimé) se présentent sous forme de comprimés violets, arrondis et en forme de losange, portant l’inscription «Fortune Healthcare» sur une face et «VGR 25», et fourni comme suit:

– Blister 10 comprimés

FILDENA – Les comprimés à 50 mg (citrate de sildénafil équivalant à 50 mg de sildénafil par comprimé) sont fournis sous forme de comprimés violets, arrondis et en forme de losange, portant la mention «Fortune Healthcare» sur une face et «VGR 50», et se présentant comme suit. :

– Blister 10 comprimés

FILDENA – Les comprimés à 100 mg (citrate de sildénafil équivalant à 100 mg de sildénafil par comprimé) se présentent sous forme de comprimés arrondis violets, en forme de losange, portant la mention «Fortune Healthcare» sur une face et «VGR 100», et se présentant comme suit:

– Blister 10 comprimés

FILDENA EXTRA POWER 150 (Comprimés en forme de triangle à 150 mg, couleur rouge) Chaque comprimé pelliculé contient: Citrate de sildénafil équivalent au sildénafil 150 mg portant l’indication «Fortune Healthcare» d’un côté et «VGR 150» de l’autre côté, et fournie comme suit:

– Blister 10 comprimés

FILDENA CT 100 / CT 50 (comprimés à croquer de citrate de sildénafil. Composition: Chaque comprimé à croquer contient du citrate de sildénafil équivalent à 100 mg de sildénafil, de couleur blanche) portant l’indication «Fortune Healthcare» sur un côté et «VGR 100» sur l’autre, et est fournie comme suit:

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FILDENA STRONG 120 (comprimés de citrate de sildénafil, composition: Chaque comprimé pelliculé contient: Citrate de sildénafil équivalent à Sildénafil 120 mg, en forme de triangle) portant l’indication «Fortune Healthcare» sur un côté et «VGR 120», et fournie comme suit:

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FILDENA SUPER ACTIVE (gélules de sildénafil, composition Chaque gélule contient du citrate de sildénafil IP équivalant à 100 mg de sildénafil. Couleur: Deep Navy Blue) portant les lettres «Fortune Healthcare» sur un côté et «VGR 100» sur l’autre face, et fournis comme suit:

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